高麗大學(xué)研發(fā)出可實(shí)現(xiàn)超高速高分辨率3D成像的光學(xué)顯微鏡

LJI 研究人員闡明了 TET 酶在基因組穩(wěn)定性和癌癥中的作用。

拉荷亞免疫學(xué)研究所 (LJI) 的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了 TET 酶的缺失如何導(dǎo)致 B 細(xì)胞淋巴瘤。他們的研究發(fā)表在《自然免疫學(xué)》上，可能為設(shè)計(jì)針對許多癌癥中的惡性細(xì)胞的藥物治療策略開辟機(jī)會(huì)。

這項(xiàng)新研究由 LJI 癌癥免疫治療中心的 Anjana Rao 教授領(lǐng)導(dǎo)，實(shí)驗(yàn)由 LJI 講師 Vipul Shukla 博士（即將成為西北大學(xué)的助理教授）牽頭和加州大學(xué)圣地亞哥分校研究生 Daniela Samaniego-Castruita。

這項(xiàng)新研究幫助科學(xué)家最終將癌細(xì)胞中的兩種危險(xiǎn)現(xiàn)象聯(lián)系起來。

在之前的研究中，科學(xué)家們在許多血癌和實(shí)體癌患者中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致 TET 酶失去功能的突變。研究人員還發(fā)現(xiàn)，基因組不穩(wěn)定性，例如DNA密碼中的雙鏈斷裂，是癌細(xì)胞的共同特征

在這個(gè)項(xiàng)目中，科學(xué)家們探索了 TET 缺乏與基因組不穩(wěn)定性相關(guān)的一種潛在方式。

“這項(xiàng)研究提供了對該領(lǐng)域一個(gè)重要問題的見解，”舒克拉說。

通過研究淋巴瘤小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)刪除成熟 B 細(xì)胞中的 TET2 和 TET3 酶對 B 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有巨大影響?！癟ET 缺陷小鼠患上了淋巴瘤，我們觀察到與基因組不穩(wěn)定性相關(guān)的標(biāo)記增加，例如雙鏈斷裂，”Samaniego-Castruita 說。

然后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了基因組分析，以尋找分子水平上正在發(fā)生的事情的線索。他們發(fā)現(xiàn)，如果沒有 TET2 和 TET3，DNA 就會(huì)充滿不尋常的 DNA 結(jié)構(gòu)，稱為 G-四鏈體和 R-環(huán)。

DNA通常有兩條相互平行的鏈，就像梯子的兩條軌道。當(dāng)由RNA制成的第三條軌道滑入并在兩條 DNA 軌道之間形成間隙時(shí)，就會(huì)出現(xiàn) R 環(huán)。G-四鏈體就像 DNA 軌道上的結(jié)。當(dāng)細(xì)胞試圖讀取 DNA 代碼并保持細(xì)胞正常工作時(shí)，R 環(huán)和 G 四鏈體都使原始的兩條 DNA 軌道難以“解壓”。

具有相關(guān) R 環(huán)結(jié)構(gòu)的 G-四鏈體 (G4) 的圖解表示，說明了用于檢測 G-四鏈體和 R-環(huán)的試劑。信用：舒克拉等人

得益于拉荷亞研究所的 Tullie 和 Rickey Families SPARK 免疫學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)的資助，Shulka 和 Samaniego-Castruita 深入研究了這些 DNA 結(jié)構(gòu)。“這些結(jié)構(gòu)代表了 DNA 中比其他區(qū)域更脆弱的位點(diǎn)，”Shukla 說。“通過這項(xiàng)研究，我們發(fā)現(xiàn) TET 酶可能與這些結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)有關(guān)，這反過來又可以解釋在沒有 TET 酶的情況下獲得基因組不穩(wěn)定性的一種機(jī)制?！?/p>

當(dāng)談到 B 細(xì)胞惡性腫瘤時(shí)，G-四鏈體和 R-環(huán)似乎是 TET 突變與危險(xiǎn)基因組不穩(wěn)定性之間的缺失環(huán)節(jié)。

因此，如果 G-四鏈體和 R-環(huán)引起問題，有沒有辦法阻止它們形成？

Shukla 和 Samaniego-Castruita 觀察到 DNMT1 在 TET 缺陷 B 細(xì)胞中上調(diào)。DNMT1 是一種關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)維持 DNA 上的標(biāo)記，稱為“DNA 甲基化”。DNA甲基化是基因組中重要的調(diào)控標(biāo)記，通常通過TET酶的活性去除。

如果沒有 TET 酶，DNA 甲基化標(biāo)記的正常交換就被打破了。因此，在他們的下一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們還刪除了小鼠 TET 缺陷 B 細(xì)胞中的 Dnmt1 基因，以測試在去除 DNMT1 蛋白后是否可以改變 G 四鏈體和 R 環(huán)的水平。

事實(shí)上，刪除 DNMT1 與侵襲性 B 細(xì)胞淋巴瘤發(fā)展的顯著延遲有關(guān)。Samaniego-Castruita 說，刪除 DNMT1 還與 G-四鏈體和 R-環(huán)水平降低有關(guān)。

研究人員強(qiáng)調(diào)，調(diào)節(jié) G-四鏈體和 R-環(huán)可能只是 TET 酶控制基因組穩(wěn)定性的一種方式。還需要做更多的工作來揭示導(dǎo)致 TET 缺陷細(xì)胞在 DNA 中積累這些神秘結(jié)構(gòu)的精確步驟。有一天，該團(tuán)隊(duì)希望制定策略，通過這些策略可以靶向 G-四鏈體和 R-環(huán)來幫助癌癥患者。

隨著 Rao 實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)研究 TET 酶的作用，Shukla 將于今年冬天加入西北大學(xué)細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)系的教職員工。他計(jì)劃成立自己的實(shí)驗(yàn)室，專注于研究 DNA 中的替代結(jié)構(gòu)構(gòu)象。

有關(guān)這項(xiàng)研究的更多信息，請參閱DNA 中的奇怪結(jié)構(gòu)可能推動(dòng)癌癥發(fā)展。

VMB1900A三目研究級(jí)生物顯微鏡

參考文獻(xiàn)：

Vipul Shukla、Daniela Samaniego-Castruita、Zhen Dong、Edahí González-Avalos、Qingqing Yan、Kavitha Sarma 和 Anjana 的“TET 缺乏擾亂成熟 B 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)與 G-四鏈體和 R-環(huán)結(jié)構(gòu)積累相關(guān)的腫瘤發(fā)生”饒，2021 年 12 月 22 日，自然免疫學(xué)。
DOI: 10.1038/s41590-021-01087-w

研究人員使用了先進(jìn)光源的資源，這是美國能源部科學(xué)用戶設(shè)施辦公室，合同號(hào)為 DE-AC02-05CH11231。

其他研究作者包括甄東、Edahi Gonzalez-Avalos、Qingqing Yan 和 Kavitha Sarma。

類似內(nèi)容推薦

• 腫瘤中只有少數(shù)細(xì)胞可以使癌癥擴(kuò)散到身體的其他部位
• 癌癥的飲食療法？氨基酸的消耗決定癌細(xì)胞的走向
• 科學(xué)家在DNA中構(gòu)建生物閥門以控制細(xì)胞信息流
• 研究人員已確定了一種控制細(xì)胞生長和存活的細(xì)胞通訊途徑
• 研究發(fā)現(xiàn)抗生素可以治療癌癥等人類疾病
• 新發(fā)現(xiàn)表明人類細(xì)胞可以將RNA序列寫入DNA
• 麻省理工學(xué)院生物學(xué)家確定癌癥疫苗的新靶點(diǎn)
• 手機(jī)會(huì)導(dǎo)致癌癥嗎？最新研究發(fā)現(xiàn)腦腫瘤風(fēng)險(xiǎn)沒有增加
• 麻省理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種啟動(dòng)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的新方法
• 新的研究表明唐氏綜合癥或有新療法
• 科學(xué)家從6000萬年前的細(xì)菌中捕獲新DNA修飾系統(tǒng)
• 休斯頓大學(xué)研究人員獲得120萬美元的贈(zèng)款用于研究核糖體
• 新型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可預(yù)測DNA序列變化
• 新發(fā)現(xiàn):激素治療可能會(huì)提高前列腺癌患者的存活率
• 高纖維飲食可改善黑色素瘤皮膚癌患者對免疫治療的反應(yīng)
• 電子游戲玩家或可通過游戲推進(jìn)癌癥研究
• 另類DNA結(jié)構(gòu)可能會(huì)推動(dòng)癌癥治療的發(fā)展
• 日本研發(fā)彩色醫(yī)療電子顯微鏡 有助癌癥早期診斷