研究人員設(shè)計(jì)了一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，能夠預(yù)測(cè)酵母中非編碼 DNA 序列的變化如何影響基因表達(dá)和生殖適應(yīng)性。該模型創(chuàng)建了稱為健身景觀的地圖，此處顯示并以化石鳥(niǎo)類和魚(yú)類的形狀呈現(xiàn)。這些高階生物是由于非編碼 DNA 序列的進(jìn)化變化而進(jìn)化的，就像健康景觀中描繪的那樣。來(lái)源：馬丁·克日溫斯基

研究人員創(chuàng)建了一個(gè)數(shù)學(xué)框架來(lái)檢查基因組并檢測(cè)自然選擇的特征，破譯非編碼DNA的進(jìn)化過(guò)去和未來(lái)。

盡管每個(gè)人類細(xì)胞都包含大量基因，但這些所謂的“編碼”DNA序列僅占我們整個(gè)基因組的 1%。剩下的 99% 由“非編碼”DNA 組成——與編碼 DNA 不同，它不攜帶構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令。

這種非編碼 DNA（也稱為“調(diào)節(jié)性”DNA）的一個(gè)重要功能是幫助打開(kāi)和關(guān)閉基因，控制蛋白質(zhì)的制造量（如果有的話）。隨著時(shí)間的推移，隨著細(xì)胞復(fù)制它們的 DNA 以生長(zhǎng)和分裂，這些非編碼區(qū)域經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)突變——有時(shí)會(huì)調(diào)整它們的功能并改變它們控制基因表達(dá)的方式。許多這些突變是微不足道的，有些甚至是有益的。但有時(shí)，它們可能與常見(jiàn)疾?。ㄈ?2 型糖尿?。┗蚋＜吧募膊。òò┌Y）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

為了更好地了解這些突變的影響，研究人員一直在努力研究數(shù)學(xué)圖譜，使他們能夠查看生物體的基因組，預(yù)測(cè)哪些基因?qū)⒈槐磉_(dá)，并確定該表達(dá)將如何影響生物體的可觀察特征。這些被稱為適應(yīng)度景觀的地圖大約在一個(gè)世紀(jì)前被概念化，以了解基因構(gòu)成如何影響一種常見(jiàn)的有機(jī)體適應(yīng)度，特別是：繁殖成功率。早期的適應(yīng)環(huán)境非常簡(jiǎn)單，通常只關(guān)注有限數(shù)量的突變?，F(xiàn)在可以獲得更豐富的數(shù)據(jù)集，但研究人員仍然需要額外的工具來(lái)表征和可視化這些復(fù)雜的數(shù)據(jù)。這種能力不僅有助于更好地理解個(gè)體基因如何隨著時(shí)間的推移而進(jìn)化，

在 2022 年 3 月 9 日發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)新研究中，一組科學(xué)家開(kāi)發(fā)了一個(gè)框架，用于研究調(diào)控 DNA 的適應(yīng)性景觀。他們創(chuàng)建了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，當(dāng)對(duì)數(shù)億次實(shí)驗(yàn)測(cè)量進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)，該模型能夠預(yù)測(cè)酵母中這些非編碼序列的變化如何影響基因表達(dá)。他們還設(shè)計(jì)了一種以二維方式表示景觀的獨(dú)特方式，使其易于理解過(guò)去并預(yù)測(cè)酵母以外的生物中非編碼序列的未來(lái)演變——甚至為基因治療和工業(yè)應(yīng)用設(shè)計(jì)定制的基因表達(dá)模式。

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“我們現(xiàn)在有一個(gè)‘神諭’，可以詢問(wèn)：如果我們嘗試了這個(gè)序列的所有可能突變?cè)趺崔k？或者，我們應(yīng)該設(shè)計(jì)什么樣的新序列來(lái)給我們想要的表達(dá)？”?麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授（休假）、哈佛大學(xué)布羅德研究所和麻省理工學(xué)院的核心成員（休假）、基因泰克研究和早期開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人、該研究的資深作者 Aviv Regev 說(shuō)?！翱茖W(xué)家們現(xiàn)在可以使用該模型解決他們自己的進(jìn)化問(wèn)題或場(chǎng)景，以及其他問(wèn)題，例如制作以所需方式控制基因表達(dá)的序列。我也對(duì)對(duì)可解釋性感興趣的機(jī)器學(xué)習(xí)研究人員的可能性感到興奮。他們可以反過(guò)來(lái)問(wèn)他們的問(wèn)題，以更好地了解潛在的生物學(xué)。”

在這項(xiàng)研究之前，許多研究人員只是簡(jiǎn)單地針對(duì)自然界中存在的已知突變（或其輕微變化）訓(xùn)練他們的模型。然而，Regev 的團(tuán)隊(duì)希望更進(jìn)一步，創(chuàng)建他們自己的無(wú)偏模型，該模型能夠基于任何可能的 DNA 序列——甚至是他們以前從未見(jiàn)過(guò)的序列，預(yù)測(cè)生物體的適應(yīng)性和基因表達(dá)。這也將使研究人員能夠使用這些模型來(lái)設(shè)計(jì)用于制藥目的的細(xì)胞，包括癌癥和自身免疫性疾病的新療法。

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，麻省理工學(xué)院的研究生、共同第一作者、現(xiàn)任不列顛哥倫比亞大學(xué)助理教授卡爾·德布爾 (Carl de Boer) 和他們的同事創(chuàng)建了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來(lái)預(yù)測(cè)基因表達(dá)。他們?cè)谕ㄟ^(guò)將數(shù)百萬(wàn)個(gè)完全隨機(jī)的非編碼 DNA 序列插入酵母中生成的數(shù)據(jù)集上對(duì)其進(jìn)行訓(xùn)練，并觀察每個(gè)隨機(jī)序列如何影響基因表達(dá)。他們專注于一個(gè)特定的非編碼 DNA 序列子集，稱為啟動(dòng)子，它作為蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，可以打開(kāi)或關(guān)閉附近的基因。

“這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了當(dāng)我們?cè)O(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)來(lái)生成正確的數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練模型時(shí)會(huì)帶來(lái)哪些可能性，”Regev 說(shuō)。“從更廣泛的意義上說(shuō)，我相信這些方法對(duì)于許多問(wèn)題都很重要——比如了解調(diào)節(jié)區(qū)域中賦予人類基因組疾病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳變異，以及預(yù)測(cè)突變組合的影響，或設(shè)計(jì)新分子。”

新研究： 光學(xué)顯微鏡200倍/400倍下可以看到直徑多大的顆粒物？

Regev、Vaishnav、de Boer 和他們的合著者繼續(xù)以各種方式測(cè)試他們模型的預(yù)測(cè)能力，以展示它如何幫助揭開(kāi)某些推動(dòng)者的進(jìn)化過(guò)去和可能的未來(lái)的神秘面紗。“創(chuàng)建一個(gè)準(zhǔn)確的模型當(dāng)然是一項(xiàng)成就，但對(duì)我來(lái)說(shuō)，這實(shí)際上只是一個(gè)起點(diǎn)，”Vaishnav 解釋說(shuō)。

首先，為了確定他們的模型是否有助于合成生物學(xué)應(yīng)用，例如生產(chǎn)抗生素、酶和食品，研究人員練習(xí)使用它來(lái)設(shè)計(jì)可以為任何感興趣的基因產(chǎn)生所需表達(dá)水平的啟動(dòng)子。然后，他們搜索了其他科學(xué)論文，以確定基本的進(jìn)化問(wèn)題，以查看他們的模型是否可以幫助回答這些問(wèn)題。該團(tuán)隊(duì)甚至為他們的模型提供了來(lái)自一項(xiàng)現(xiàn)有研究的真實(shí)世界人口數(shù)據(jù)集，其中包含來(lái)自世界各地酵母菌株的遺傳信息。通過(guò)這樣做，他們能夠描繪出數(shù)千年來(lái)塑造當(dāng)今酵母基因組的過(guò)去選擇壓力。

但是，為了創(chuàng)建一個(gè)可以探測(cè)任何基因組的強(qiáng)大工具，研究人員知道他們需要找到一種方法來(lái)預(yù)測(cè)非編碼序列的進(jìn)化，即使沒(méi)有如此全面的人口數(shù)據(jù)集。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，Vaishnav 和他的同事設(shè)計(jì)了一種計(jì)算技術(shù)，使他們能夠?qū)⒖蚣苤械念A(yù)測(cè)繪制到二維圖上。這幫助他們以非常簡(jiǎn)單的方式展示了任何非編碼 DNA 序列將如何影響基因表達(dá)和適應(yīng)性，而無(wú)需在實(shí)驗(yàn)室工作臺(tái)上進(jìn)行任何耗時(shí)的實(shí)驗(yàn)。

“健身景觀中一個(gè)未解決的問(wèn)題是，我們沒(méi)有一種方法可以將它們可視化，從而有意義地捕捉序列的進(jìn)化特性，”Vaishnav 解釋說(shuō)?！拔艺娴暮芟胝业揭环N方法來(lái)填補(bǔ)這一空白，并為創(chuàng)建完整健身景觀的長(zhǎng)期愿景做出貢獻(xiàn)。”

未參與這項(xiàng)研究的愛(ài)丁堡大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)人類遺傳學(xué)部門(mén)遺傳學(xué)教授馬丁泰勒表示，這項(xiàng)研究表明，人工智能不僅可以預(yù)測(cè)調(diào)控 DNA 變化的影響，還可以揭示潛在的原理。支配著數(shù)百萬(wàn)年的進(jìn)化。

盡管該模型僅在少數(shù)生長(zhǎng)條件下對(duì)一小部分酵母調(diào)節(jié) DNA 進(jìn)行了訓(xùn)練，但他印象深刻的是，它能夠?qū)Σ溉閯?dòng)物基因調(diào)控的進(jìn)化做出如此有用的預(yù)測(cè)。

“有明顯的近期應(yīng)用，例如在釀造、烘焙和生物技術(shù)中為酵母定制調(diào)控 DNA，”他解釋道?！暗@項(xiàng)工作的擴(kuò)展還可以幫助識(shí)別人類調(diào)節(jié) DNA 中的疾病突變，這些突變目前在臨床上很難找到并且在很大程度上被忽視了。這項(xiàng)工作表明，在更豐富、更復(fù)雜、更多樣化的數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練的基因調(diào)控人工智能模型有著光明的未來(lái)?！?/p>

甚至在該研究正式發(fā)表之前，Vaishnav 就開(kāi)始收到其他研究人員的詢問(wèn)，希望使用該模型設(shè)計(jì)用于基因治療的非編碼 DNA 序列。

“幾十年來(lái)，人們一直在研究監(jiān)管演變和健康狀況，”Vaishnav 說(shuō)?！拔艺J(rèn)為我們的框架將在回答有關(guān)基因調(diào)控 DNA 的進(jìn)化和可進(jìn)化性的基本、開(kāi)放性問(wèn)題方面大有幫助——甚至可以幫助我們?cè)O(shè)計(jì)用于令人興奮的新應(yīng)用的生物序列。”

參考：

Eeshit Dhaval Vaishnav、Carl G. de Boer、Jennifer Molinet、Moran Yassour、Lin Fan、Xian Adiconis、Dawn A. Thompson、Joshua Z. Levin、Francisco A. Cubillos 和 Aviv Regev，2022 年 3 月 9 日，《自然》。
DOI: 10.1038/s41586-022-04506-6

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