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線粒體裂變（細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的結(jié)構(gòu)）的破壞是許多其他疾病的背后原因，包括癌癥、糖尿病和心臟病。圖片來源：美國國立衛(wèi)生研究院

加州大學(xué)洛杉磯分校領(lǐng)導(dǎo)的對導(dǎo)致線粒體分裂的機(jī)制的研究可能是潛在治愈的一步。

隨著科學(xué)家們努力尋找治療帕金森病的方法，已經(jīng)出現(xiàn)的一項(xiàng)研究集中在線粒體上，線粒體是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)的健康是通過一個(gè)平衡兩個(gè)相反過程的質(zhì)量控制系統(tǒng)來維持的：裂變——一個(gè)線粒體分裂成兩個(gè)——和融合——兩個(gè)成為一個(gè)。

當(dāng)裂變出現(xiàn)問題時(shí)，該系統(tǒng)就會(huì)失去平衡。后果可能包括神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病和其他嚴(yán)重疾病。

多年來，科學(xué)家們已經(jīng)知道一種叫做 Drp1 的特殊蛋白質(zhì)是線粒體裂變的主要調(diào)節(jié)劑，但對于 Drp1 如何受其他蛋白質(zhì)控制的卻知之甚少。生物學(xué)中的基本過程受這些蛋白質(zhì)之間復(fù)雜的生化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)控制?？茖W(xué)家稱這些鏈?zhǔn)椒磻?yīng)信號(hào)通路。

現(xiàn)在，由加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究合作為控制 Drp1 和線粒體裂變的機(jī)制帶來了新的曙光。這些發(fā)現(xiàn)可以推動(dòng)對抗帕金森氏癥和其他多種疾病的斗爭。

郭明博士，該研究的通訊作者，加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)格芬醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和分子與醫(yī)學(xué)藥理學(xué)教授。圖片來源：加州大學(xué)洛杉磯分校的 Marc Roseboro/CNSI

該研究于今天（2022 年 3 月 24 日）發(fā)表在Nature Communications上，發(fā)現(xiàn)人類體內(nèi)一種名為 CLUH（發(fā)音為“clue-H”）的蛋白質(zhì)可以將 Drp1 吸引到線粒體并引發(fā)裂變。在對用帕金森病類似物進(jìn)行基因工程改造的果蠅進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，研究小組表明，通過增加一種被科學(xué)家稱為“無知”的蛋白質(zhì)的含量，這種疾病造成的損害可以逆轉(zhuǎn)，這種蛋白質(zhì)相當(dāng)于 CLUH 的果蠅。

“借助 Drp1 等極為重要的通路，我們可能可以使用多種蛋白質(zhì)來干預(yù)并最終控制帕金森病，”該研究的通訊作者、神經(jīng)病學(xué)和分子和醫(yī)學(xué)藥理學(xué)教授郭明博士說在加州大學(xué)洛杉磯分校的大衛(wèi)格芬醫(yī)學(xué)院?！爱?dāng)我們在蒼蠅中修改無能時(shí)，類似于帕金森病的癥狀得到了顯著改善?！?/p>

郭的研究重點(diǎn)是神經(jīng)退行性疾病，但線粒體裂變的破壞是許多其他疾病的原因，包括癌癥、糖尿病和心臟病，以及一些導(dǎo)致嬰兒死亡的發(fā)育缺陷。

“這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該為科學(xué)界提供重要的見解，不僅有助于理解生物學(xué)的基本原理，而且有助于改善人類健康，”同時(shí)也是加州大學(xué)洛杉磯分校加州納米系統(tǒng)研究所成員的郭說。

研究人員研究了果蠅、人類細(xì)胞培養(yǎng)物和無細(xì)胞環(huán)境中蛋白質(zhì)之間的復(fù)雜生化鏈反應(yīng)。無細(xì)胞環(huán)境使科學(xué)家能夠在簡單的環(huán)境中觀察蛋白質(zhì)之間的相互作用。

郭和她的同事發(fā)現(xiàn)，無頭（在果蠅中）或 CLUH（在人類細(xì)胞中）的缺失導(dǎo)致線粒體似乎更長，而大量無頭或 CLUH 蛋白導(dǎo)致線粒體碎片化。郭說，較長的線粒體可能是由于裂變太少造成的，而碎片化的線粒體可能是由于裂變過多造成的。

當(dāng)研究人員施用更多的 Drp1 蛋白時(shí)，經(jīng)過基因工程改造的果蠅毫無頭緒（這種操作會(huì)大大縮短它們的壽命）的壽命幾乎是后者的四倍。這一驚人的恢復(fù)表明，無能控制線粒體裂變的能力通過 Drp1 起作用。

研究小組進(jìn)一步表明，蒼蠅中的無知和人類細(xì)胞中的 CLUH 從細(xì)胞內(nèi)募集自由漂浮的 Drp1 以附著在線粒體表面的受體上。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)人類細(xì)胞中的 CLUH 有助于將信使RNA中的遺傳指令轉(zhuǎn)化為線粒體表面 Drp1 受體的蛋白質(zhì)。更多可用的 Drp1 受體意味著可以募集更多的 Drp1 以觸發(fā)裂變。

郭的研究小組正在繼續(xù)研究 CLUH 如何控制線粒體裂變及其對細(xì)胞和生物體健康的影響。

她說：“未來，我們希望能夠精確地確定一種機(jī)制，使其只影響帕金森病，從而使患者獲得最大的利益?！?/p>

VMF30A三目熒光顯微鏡

參考：

“Clueless/CLUH 通過促進(jìn) Drp1 向 6 線粒體的募集來調(diào)節(jié)線粒體裂變”，作者：Huan Yang、Caroline Sibilla、Raymond Liu、Jina Yun、Bruce A. Hay、Craig Blackstone、David C. Chan、Robert J. Harvey 和 Ming郭，2022 年 3 月 24 日，自然通訊。
DOI: 10.1038/s41467-022-29071-4

該研究的第一作者是加州大學(xué)洛杉磯分校博士后研究員楊煥。其他作者是前加州大學(xué)洛杉磯分校博士后研究員Jina Yun；Caroline Sibilla，美國國立衛(wèi)生研究院的前研究生；加州理工學(xué)院的 Raymond Liu、Bruce Hay 和 David Chan；哈佛醫(yī)學(xué)院的 Craig Blackstone 博士；和澳大利亞陽光海岸大學(xué)的羅伯特·哈維。

該研究由美國國立衛(wèi)生研究院、惠康信托基金、格倫醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)、路易斯·B·梅耶基金會(huì)、Renee and Meyer Luskin Family Fund、B. Freeman and R. Sgooli Fund for Aging and Neurodegeneration 資助和加州大學(xué)洛杉磯分校勞里和史蒂文戈登對治療帕金森病的承諾。

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