在唐氏綜合癥細胞中，全基因組的破壞模擬了一種類似衰老的狀態(tài)——指向潛在的治療方法

具有典型染色體數(shù)目的神經祖細胞在培養(yǎng)中顯示出顯著的向外遷移（上）。左下角的細胞是未經處理的 21 三體細胞。右下角是用抗衰老藥物處理的細胞，它們恢復了遷移。圖片由阿拉納唐氏綜合癥中心/Tsai 實驗室提供

額外的染色體改變了神經祖細胞的染色體構象和DNA可及性；研究將衰老確定為未來治療的潛在可靶向機制。

一項新的研究表明，在唐氏綜合癥中，第 21 號染色體的第三個拷貝會導致大腦發(fā)育中的關鍵細胞類型中整個基因組的 3D 結構發(fā)生重組。由此產生的基因轉錄和細胞功能破壞與細胞衰老或衰老中所見非常相似，以至于領導該研究的科學家發(fā)現(xiàn)他們可以使用抗衰老藥物在細胞培養(yǎng)中糾正它們。

因此，發(fā)表在Cell Stem Cell上的研究將衰老確定為未來治療唐氏綜合癥的潛在可靶向機制，Hiruy Meharena 說，他是麻省理工學院阿拉納唐氏綜合癥中心的高級阿拉納研究員，現(xiàn)在是該學院的助理教授。加州大學圣地亞哥分校。

“存在與基因劑量反應無關的細胞類型特異性全基因組破壞，”Meharena 說?！斑@與在衰老中觀察到的現(xiàn)象非常相似。這表明，由 21 號染色體的第三個拷貝誘導的發(fā)育中大腦過度衰老可能是唐氏綜合癥中神經發(fā)育異常的關鍵原因。”

Li-Huei Tsai 和 Hiruy Meharena 在這張 2019 年的照片中咨詢了研究期間產生的圖像。來源：大衛(wèi)奧倫斯坦/皮考爾研究所

該研究的資深作者 Li-Huei Tsai 表示，該研究發(fā)現(xiàn)，在大腦中發(fā)育成主要細胞（包括神經元）的神經祖細胞 (NPC) 具有衰老特征是顯著而新穎的，但該團隊為闡明這一點所做的大量工作證實了這一點。細胞核內異常染色體數(shù)量或非整倍性影響的潛在機制。

“這項研究說明了就神經系統(tǒng)疾病的潛在機制提出基本問題的重要性，”麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所主任、Alana 中心主任、皮考爾神經科學教授蔡說?！拔覀冮_始這項工作并沒有期望將衰老視為唐氏綜合癥的翻譯相關特征，但數(shù)據來自詢問額外染色體的存在如何影響發(fā)育過程中細胞所有染色體的結構?！?/p>

全基因組變化

Meharena 和合著者花了數(shù)年時間測量人類細胞培養(yǎng)物之間的區(qū)別，這些區(qū)別僅在于它們是否具有 21 號染色體的第三個拷貝。來自志愿者的干細胞被培養(yǎng)成 NPC。在干細胞和 NPC 中，研究小組檢查了 3D 染色體結構、DNA 結構和相互作用的幾個指標、基因可及性和轉錄以及基因表達。他們還研究了基因表達差異對這些發(fā)育細胞重要功能的影響，例如它們在 3D 腦組織培養(yǎng)物中的增殖和遷移情況。干細胞并沒有特別不同，但 NPC 受到第 21 號染色體第三拷貝的顯著影響。

總體而言，在 NPC 中出現(xiàn)的畫面是，第三個副本的存在導致所有其他染色體向內擠壓，這與擁擠的電梯中的人們在再擠進一個人時必須縮小站距一樣。染色體內向”，在研究中精心量化，每條染色體內的遺傳相互作用更多，而它們之間的相互作用更少。細胞核內 DNA 構象的這些變化和差異導致基因轉錄和表達方式的變化，從而導致影響大腦發(fā)育的細胞功能的重要差異。

被視為衰老

Meharena 說，在這些數(shù)據出現(xiàn)的最初幾年，基因組變化的全部意義并不明顯，但隨后他閱讀了一篇論文，該論文顯示了衰老細胞中非常相似的基因組重排和轉錄改變。

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在確認唐氏綜合癥細胞確實具有如此相似的轉錄差異特征后，研究小組決定測試抗衰老藥物是否可以消除這種影響。他們測試了兩種組合：達沙替尼和槲皮素。這些藥物不僅改善了基因的可及性和轉錄，還改善了細胞的遷移和增殖。

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也就是說，這些藥物具有非常顯著的副作用——達沙替尼僅在其他治療方法不夠完善時才用于癌癥患者——因此它們不適合嘗試干預唐氏綜合癥患者的大腦發(fā)育，Meharena 說。相反，該研究的結果可能是激發(fā)人們尋找具有抗衰老作用且更安全的藥物。

衰老是細胞的應激反應。同時，已故麻省理工學院生物學教授 Angelika Amon 與 Tsai 共同領導 Alana 中心的多年研究表明，非整倍體對細胞來說是相當大的壓力來源。因此，新發(fā)現(xiàn)提出的一個問題是，唐氏綜合癥 NPC 的衰老樣特征是否確實是非整倍體誘導的壓力的結果，如果是，那么壓力究竟是什么。

該發(fā)現(xiàn)的另一個含義是腦細胞過度衰老可能如何影響唐氏綜合癥患者的晚年生活。唐氏綜合癥人群中阿爾茨海默病的風險比一般人群要高得多。這在很大程度上被認為是因為關鍵的阿爾茨海默病風險基因 APP 位于 21 號染色體上，但新發(fā)現(xiàn)的衰老傾向也可能加速阿爾茨海默病的發(fā)展。

參考：

“唐氏綜合癥誘導的衰老破壞了神經祖細胞的核結構”，作者：Hiruy S. Meharena、Asaf Marco、Vishnu Dileep、Elana R. Lockshin、Grace Y. Akatsu、James Mullahoo、L. Ashley Watson、Tak Ko， Lindsey N. Guerin、Fatema Abdurrob、Shruthi Rengarajan、Malvina Papanastasiou、Jacob D. Jaffe 和 Li-Huei Tsai，2022 年 1 月 6 日，細胞干細胞。
DOI: 10.1016/j.stem.2021.12.002

除了 Meharena 和 Tsai，該論文的其他作者還有 Asaf Marco、Vishnu Dileep、Elana Lockshin、Grace Akatsu、James Mullahoo、Ashley Watson、Tak Ko、Lindsey Guerin、Fatema Abdurrob、Shruti Rengarajan、Malvina Papanastasiou 和 Jacob Jaffe。

Alana 基金會、LuMind 基金會、Burroughs Wellcome 基金、UNCF-Merck 和美國國立衛(wèi)生研究院資助了這項研究。

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