麻省理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種啟動(dòng)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的新方法，這可以使癌癥免疫療法用于治療更多類型的癌癥。來(lái)源：麻省理工學(xué)院新聞，圖片來(lái)自 iStockphoto

通過(guò)結(jié)合化學(xué)療法、腫瘤損傷和免疫療法，研究人員表明，免疫系統(tǒng)可以重新參與破壞小鼠的腫瘤。

免疫療法是一種通過(guò)刺激人體自身免疫系統(tǒng)破壞腫瘤細(xì)胞來(lái)治療癌癥的有前景的策略，但它只對(duì)少數(shù)癌癥有效。麻省理工學(xué)院的研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種啟動(dòng)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的新方法，他們希望這種方法可以使免疫療法用于治療更多類型的癌癥。

他們的新方法包括從體內(nèi)取出腫瘤細(xì)胞，用化療藥物治療它們，然后將它們放回腫瘤中。當(dāng)與激活 T 細(xì)胞的藥物一起遞送時(shí)，這些受損的癌細(xì)胞似乎充當(dāng)了刺激 T 細(xì)胞行動(dòng)的求救信號(hào)。

“當(dāng)你創(chuàng)造出DNA受損但未被殺死的細(xì)胞時(shí)，在某些條件下，這些存活的、受傷的細(xì)胞可以發(fā)出喚醒免疫系統(tǒng)的信號(hào)，”主任、David H. Koch 科學(xué)教授 Michael Yaffe 說(shuō)麻省理工學(xué)院精準(zhǔn)癌癥醫(yī)學(xué)中心的成員，麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所的成員。

在小鼠研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種治療可以完全消除近一半小鼠體內(nèi)的腫瘤。

Yaffe 和 Darrell Irvine 是該研究的高級(jí)作者，他是安德伍德-普雷斯科特教授，在麻省理工學(xué)院生物工程和材料科學(xué)與工程系任職，同時(shí)也是科赫研究所的副主任，該研究今天發(fā)表在《科學(xué)信號(hào)》雜志上。麻省理工學(xué)院博士后 Ganapathy Sriram 和 Lauren Milling 博士 '21 是該論文的主要作者。

T細(xì)胞活化

目前用于癌癥免疫治療的一類藥物是檢查點(diǎn)阻斷抑制劑，它可以阻止已經(jīng)“疲憊”且無(wú)法攻擊腫瘤的 T 細(xì)胞。這些藥物在治療幾種類型的癌癥方面取得了成功，但對(duì)許多其他類型的癌癥無(wú)效。

Yaffe 和他的同事開(kāi)始嘗試通過(guò)將這些藥物與細(xì)胞毒性化療藥物結(jié)合來(lái)提高這些藥物的性能，希望化療可以幫助刺激免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞。這種方法基于一種稱為免疫原性細(xì)胞死亡的現(xiàn)象，在這種現(xiàn)象中，死亡或垂死的腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)出吸引免疫系統(tǒng)注意的信號(hào)。

幾項(xiàng)結(jié)合化療和免疫治療藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但迄今為止，關(guān)于結(jié)合這兩種治療的最佳方法知之甚少。

麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)首先用幾種不同的化療藥物以不同的劑量治療癌細(xì)胞。治療后 24 小時(shí)，研究人員將樹(shù)突狀細(xì)胞添加到每個(gè)培養(yǎng)皿中，24 小時(shí)后添加 T 細(xì)胞。然后，他們測(cè)量了 T 細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)化療藥物并沒(méi)有太大幫助。而那些確實(shí)有幫助的似乎在不會(huì)殺死許多細(xì)胞的低劑量下效果最好。

研究人員后來(lái)意識(shí)到為什么會(huì)這樣：刺激免疫系統(tǒng)的不是死亡的腫瘤細(xì)胞，而是死亡的腫瘤細(xì)胞。相反，關(guān)鍵因素是被化療損傷但仍然存活的細(xì)胞。

“這描述了用于癌癥治療的免疫原性細(xì)胞損傷而不是免疫原性細(xì)胞死亡的新概念，”Yaffe 說(shuō)。“我們證明，如果你在培養(yǎng)皿中處理腫瘤細(xì)胞，當(dāng)你將它們直接注射回腫瘤并給予檢查點(diǎn)阻斷抑制劑時(shí)，那些活的、受傷的細(xì)胞就會(huì)重新喚醒免疫系統(tǒng)?！?/p>

似乎與這種方法最有效的藥物是導(dǎo)致 DNA 損傷的藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞中發(fā)生 DNA 損傷時(shí)，它會(huì)激活對(duì)壓力作出反應(yīng)的細(xì)胞通路。這些通路發(fā)出求救信號(hào)，促使 T 細(xì)胞開(kāi)始行動(dòng)，不僅破壞那些受傷的細(xì)胞，還破壞附近的任何腫瘤細(xì)胞。

“我們的發(fā)現(xiàn)完全符合細(xì)胞內(nèi)的‘危險(xiǎn)信號(hào)’可以與免疫系統(tǒng)對(duì)話的概念，這是 1990 年代 NIH 的 Polly Matzinger 開(kāi)創(chuàng)的理論，盡管仍未被普遍接受，”Yaffe 說(shuō)。

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腫瘤消除

在對(duì)患有黑色素瘤和乳腺腫瘤的小鼠進(jìn)行的研究中，研究人員表明，這種治療完全消除了 40% 小鼠的腫瘤。此外，幾個(gè)月后，當(dāng)研究人員將癌細(xì)胞注射到這些小鼠體內(nèi)時(shí)，它們的 T 細(xì)胞會(huì)識(shí)別它們并在它們形成新的腫瘤之前將它們摧毀。

研究人員還嘗試將破壞 DNA 的藥物直接注射到腫瘤中，而不是治療體外細(xì)胞，但他們發(fā)現(xiàn)這并不有效，因?yàn)榛熕幬镞€會(huì)傷害腫瘤附近的 T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。此外，在沒(méi)有檢查點(diǎn)阻斷抑制劑的情況下注射受損細(xì)胞幾乎沒(méi)有效果。

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“你必須提供可以作為免疫刺激劑的東西，但你還必須釋放免疫細(xì)胞上預(yù)先存在的塊，”Yaffe 說(shuō)。

Yaffe 希望在腫瘤對(duì)免疫療法沒(méi)有反應(yīng)的患者身上測(cè)試這種方法，但首先需要更多的研究來(lái)確定哪些藥物和劑量對(duì)不同類型的腫瘤最有益。研究人員還在進(jìn)一步研究受損腫瘤細(xì)胞究竟如何刺激如此強(qiáng)烈的 T 細(xì)胞反應(yīng)的細(xì)節(jié)。

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