肺癌基因研究。圖片來源：國家癌癥研究所

對沒有吸煙史的人的肺癌基因組分析發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤中的大多數(shù)是由體內(nèi)自然過程引起的突變積累引起的。這項研究由美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 下屬的美國國家癌癥研究所 (NCI) 的研究人員領導的一個國際團隊進行，首次描述了從未吸煙人群中肺癌的三種分子亞型。

這些見解將有助于解開肺癌是如何在沒有吸煙史的人群中發(fā)生的謎團，并可能指導更精確的臨床治療的發(fā)展。該研究結果于2021 年 9 月 6 日發(fā)表在Nature Genetics上。

“我們看到的是，從不吸煙的人中存在不同的肺癌亞型，它們具有不同的分子特征和進化過程，”NCI 部門綜合腫瘤流行病學分部的流行病學家 Maria Teresa Landi 說。領導這項研究的癌癥流行病學和遺傳學博士是與國家環(huán)境健康科學研究所、美國國立衛(wèi)生研究院另一部分和其他機構的研究人員合作完成的?！拔磥恚覀兓蛟S可以根據(jù)這些亞型進行不同的治療?！?/p>

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因。每年，全世界有超過 200 萬人被診斷出患有這種疾病。大多數(shù)患肺癌的人都有吸煙史，但患肺癌的人中有 10% 到 20% 從未吸煙。與吸煙者相比，從不吸煙者患肺癌的女性發(fā)病率更高，年齡也更早。

環(huán)境風險因素，例如接觸二手煙草煙霧、氡氣、空氣污染和石棉，或以前患有肺部疾病，可能解釋了從不吸煙者中的一些肺癌，但科學家們?nèi)匀徊恢朗鞘裁磳е铝诉@些癌癥中的大多數(shù).

在這項大型流行病學研究中，研究人員使用全基因組測序來表征 232 名從不吸煙者（主要是歐洲血統(tǒng)）的腫瘤組織和匹配的正常組織中的基因組變化，這些人被診斷患有非小細胞肺癌。這些腫瘤包括 189 種腺癌（最常見的肺癌類型）、36 種類癌和 7 種其他各種類型的腫瘤。患者尚未接受癌癥治療。

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研究人員梳理了腫瘤基因組中的突變特征，這些特征是與特定突變過程相關的突變模式，例如身體自然活動（例如，DNA修復缺陷或氧化應激）或接觸致癌物造成的損害。突變特征就像腫瘤導致突變積累的活動檔案一樣，為導致癌癥發(fā)展的原因提供線索?，F(xiàn)在存在一個已知突變特征的目錄，盡管一些特征沒有已知的原因。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，從不吸煙者的大多數(shù)腫瘤基因組都帶有與內(nèi)源性過程（即體內(nèi)發(fā)生的自然過程）損傷相關的突變特征。

正如預期的那樣，由于這項研究僅限于從不吸煙的人，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)任何以前與直接接觸吸煙有關的突變特征。他們也沒有在 62 名接觸過二手煙草煙霧的患者中發(fā)現(xiàn)這些特征。然而，Landi 博士提醒說，樣本量很小，暴露水平變化很大。

“我們需要更大的樣本量以及有關暴露的詳細信息，才能真正研究二手煙對從不吸煙者肺癌發(fā)展的影響，”蘭迪博士說。

基因組分析還揭示了從不吸煙者肺癌的三種新亞型，研究人員根據(jù)腫瘤中“噪音”的水平（即基因組變化的數(shù)量）為其分配了音樂名稱。主要的“鋼琴”亞型突變最少；它似乎與祖細胞的激活有關，祖細胞參與新細胞的產(chǎn)生。這種腫瘤亞型在多年內(nèi)生長極其緩慢，并且難以治療，因為它可能有許多不同的驅(qū)動突變?！癿ezzo-forte”亞型具有特定的染色體變化以及生長因子受體基因EGFR的突變，這通常在肺癌中發(fā)生改變，并表現(xiàn)出更快的腫瘤生長?！皬娬摺眮喰捅憩F(xiàn)出全基因組加倍，這種基因組變化在吸煙者的肺癌中很常見。這種腫瘤亞型也生長迅速。

“我們開始區(qū)分可能有不同預防和治療方法的亞型，”蘭迪博士說。例如，生長緩慢的鋼琴亞型可以為臨床醫(yī)生提供一個機會窗口，以便在這些腫瘤較難治療時更早發(fā)現(xiàn)它們。她說，相比之下，mezzo-forte 和 forte 亞型只有少數(shù)主要的驅(qū)動突變，這表明這些腫瘤可以通過一次活組織檢查來識別，并且可以從靶向治療中受益。

這項研究的未來方向?qū)⑹茄芯坎煌N族背景和地理位置的人，以及他們對肺癌危險因素的接觸史的詳細描述。

“我們剛剛開始了解這些腫瘤是如何進化的，”蘭迪博士說?！斑@項分析表明，從不吸煙者的肺癌存在異質(zhì)性或多樣性?！?/p>

NCI 癌癥流行病學和遺傳學部主任、醫(yī)學博士 Stephen J. Chanock 指出：“我們希望這種對基因組腫瘤特征的偵探式調(diào)查能夠為多種癌癥類型開辟新的發(fā)現(xiàn)途徑?！?/p>

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