代表與 setmelanotide 結(jié)合的 MC4 受體的不同視圖的電子顯微鏡圖像，與通過結(jié)合激活的蛋白質(zhì)復(fù)合。圖片來源：魏茨曼科學研究所

3D 結(jié)構(gòu)揭示了我們大腦中獨特的分子開關(guān)如何讓我們感到飽足——并且可能有助于開發(fā)改進的抗肥胖藥物。

無論你吃多少，不斷饑餓是大腦食欲控制有遺傳缺陷的人的日常斗爭，而且往往以嚴重的肥胖告終。在 2021 年 4 月 15 日發(fā)表在《科學》雜志上的一項研究中，魏茨曼科學研究所的研究人員與倫敦瑪麗女王大學和耶路撒冷希伯來大學的同事一起，揭示了饑餓總開關(guān)的作用機制大腦：黑皮質(zhì)素受體4，簡稱MC4受體。他們還闡明了這種開關(guān)是如何被 setmelanotide (Imcivree) 激活的，這種藥物最近被批準用于治療由某些基因變化引起的嚴重肥胖癥。這些發(fā)現(xiàn)為調(diào)節(jié)饑餓的方式提供了新的思路，并可能有助于開發(fā)改進的抗肥胖藥物。

MC4 受體存在于稱為下丘腦的大腦區(qū)域——在一組神經(jīng)元中，這些神經(jīng)元通過處理各種與能量相關(guān)的代謝信號來計算身體的能量平衡。當 MC4 被激活或“開啟”時——通常情況下——它會發(fā)出使我們感到飽腹的命令，這意味著從大腦的角度來看，我們的默認狀態(tài)是飽腹感。當我們的能量水平下降時，下丘腦群會產(chǎn)生一種“進食時間”激素，它會滅活或關(guān)閉 MC4 受體，發(fā)出“變得饑餓”的信號。我們吃完后，會釋放第二個“我吃飽了”的荷爾蒙。它與 MC4 上的同一個活性位點結(jié)合，取代饑餓激素并重新打開受體——讓我們回到飽腹感默認狀態(tài)。使 MC4 失活的突變會導致人們不斷感到饑餓。

（左到右）Oksana Degtjarik 博士?Moran Shalev-Benami 和 Hadar Israel。圖片來源：魏茨曼科學研究所

MC4 是抗肥胖藥物（如 setmelanotide）的主要目標，正是因為它是一個主開關(guān)：打開它可以控制饑餓感，同時繞過所有其他與能量相關(guān)的信號。但直到現(xiàn)在還不清楚這種饑餓開關(guān)究竟是如何工作的。

這項新研究從一個家庭的困境開始，其中至少有八名成員因持續(xù)饑餓而嚴重肥胖——其中大多數(shù)人的體重指數(shù)超過 70，即大約是正常值的三倍。他們的病史引起了 Hadar Israel 的注意，Hadar Israel 是一名在耶路撒冷希伯來大學 Danny Ben-Zvi 博士的指導下攻讀肥胖機制博士研究的醫(yī)學生。以色列人對這個家庭的困境是由于家族中發(fā)生的一個突變引起的這一事實感到震驚：一個影響 MC4 受體的突變。她轉(zhuǎn)向魏茨曼化學和結(jié)構(gòu)生物學系的 Moran Shalev-Benami 博士，詢問電子顯微鏡的新進展是否有助于解釋這種特殊突變?nèi)绾萎a(chǎn)生如此毀滅性的影響。

MC4 正是抗肥胖藥物的主要目標，因為它是一個總開關(guān)：打開它可以控制饑餓，同時繞過所有其他與能量相關(guān)的信號。

Shalev-Benami 決定啟動一項對 MC4 受體結(jié)構(gòu)的研究，邀請以色列作為訪問科學家加入她的實驗室。以色列與實驗室博士后研究員 Oksana Degtjarik 博士一起從細胞膜中分離出大量純 MC4 受體，使其與 setmelanotide 結(jié)合，并使用低溫電子顯微鏡確定其 3D 結(jié)構(gòu)。該研究是與倫敦瑪麗女王大學的 Peter J. McCormick 博士和耶路撒冷希伯來大學的 Masha Y. Niv 教授的團隊合作進行的。

3D 結(jié)構(gòu)顯示，setmelanotide 通過進入其結(jié)合口袋來激活 MC4 受體——也就是說，通過直接擊中發(fā)出飽腹感信號的分子開關(guān)，甚至比天然飽腹感激素更有效。事實證明，這種藥物還有一個令人驚訝的幫手：進入口袋的鈣離子，增強了藥物與受體的結(jié)合。在生化和計算實驗中，科學家們發(fā)現(xiàn)，與藥物類似，鈣也有助于天然飽腹激素。

3D 結(jié)構(gòu)顯示 MC4 受體結(jié)合袋中的 setmelanotide 分子（粉紅色）和鈣離子（綠色）。圖片來源：魏茨曼科學研究所

McCormick：“鈣幫助飽腹激素激活 MC4 受體，同時干擾饑餓激素并降低其活性?！?/p>

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“這真是一個出乎意料的發(fā)現(xiàn)，”Shalev-Benami 說?！帮@然，飽腹信號可以成功地與饑餓信號競爭，因為它得益于鈣的幫助，這有助于大腦在我們進食后恢復(fù)‘我已經(jīng)飽了’的感覺。”

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MC4 的結(jié)構(gòu)還揭示了藥物的進入導致受體的結(jié)構(gòu)變化。這些變化似乎啟動了神經(jīng)元內(nèi)導致飽腹感的信號。該研究解釋了 MC4 受體的突變?nèi)绾胃蓴_這種信號傳導，導致永無止境的饑餓并最終導致肥胖。

由 MC4 受體（藍色）和它激活的幾種蛋白質(zhì)形成的復(fù)合物的 3D 結(jié)構(gòu)，在 MC4 的結(jié)合袋中帶有一個 setmelanotide 分子（粉紅色）和一個鈣離子（綠色）。圖片來源：魏茨曼科學研究所

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此外，科學家們已經(jīng)確定了將 MC4 與同一家族中的類似受體區(qū)分開來的熱點。這應(yīng)該可以設(shè)計出僅與 MC4 結(jié)合的藥物，避免可能由與其他受體相互作用引起的副作用。

“我們的研究結(jié)果可以幫助開發(fā)改進和更安全的抗肥胖藥物，以更精確地靶向 MC4，”Shalev-Benami 說。

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